了解丙型病毒性肝炎的二三事

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　　丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经性爱，输血，针刺，吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。一些数据显示，未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

　　疾病介绍

　　丙型肝炎病毒是一种RNA病毒(HCVRNA)，目前可分为6个不同的基因型及亚型，如1a、2b、3c等。基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70%以上。丙型肝炎病毒对一般化学消毒剂敏感，高温加热和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。

　　传播途径

　　丙型肝炎主要有以下几个传播途径：

　　1，血液传播

　　⑴ 经输血和血制品传播。由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV检测试剂的质量不稳定及少数感染者不产生抗-HCV，因此，无法完全筛出HCV阳性者，大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。

　　⑵ 经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式，在某些地区，因静脉注射毒品导致HCV传播占60%~90%。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关；共用剃须刀、牙刷、纹身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。

　　2.性传播：

　　3.母婴传播：抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%，若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危险性可高达4%~7%；合并HIV感染时，传播的危险性增至20%。HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。

　　4.其他途径：15%~30%的散发性丙型肝炎，其传播途径不明。

　　接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。

　　急性感染丙型肝炎病毒后1~3周，在外周血可检测到HCV RNA。通常潜伏期2-26周，平均50天；输血感染者潜伏期较短为7~33天，平均19天。出现临床症状时，仅50%~70%患者抗-HCV阳性，3个月后约90%患者抗-HCV阳转。

　　疾病病理

　　丙肝的病理改变与乙肝极为相似，以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。慢性肝炎可出现汇管区纤维组织增生，严重者可以形成假小叶即成为肝硬化。

　　发病机制

　　HCV感染的发病机制主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种，病毒因素包括病毒的基因型、复制能力、病毒多肽的免疫原性等；宿主因素包括人体的先天性免疫反应、体液免疫和细胞免疫反应等。饮酒、免疫抑制剂的使用等因素对HCV的感染病程也有影响。

　　发病病因

　　丙型肝炎病毒感染是致病根本原因，在外界因素的影响下，如饮酒，劳累，长期服用有肝毒性的药物等，可促进病情的发展。

　　疾病分类

　　丙型肝炎在临床上可分为不同类型：

　　1，急性丙型肝炎

　　2，慢性丙型肝炎

　　3，丙肝肝硬化

　　临床表现

　　1，急性丙型肝炎：成人急性丙型肝炎病情相对较轻，多数为急性无黄疸型肝炎，ALT 升高为主，少数为急性黄疸型肝炎，黄疸为轻度或中度升高。可出现恶心，食欲下降，全身无力，尿黄眼黄等表现。单纯丙肝病毒感染极少引起肝功能衰竭。在自然状态下，其中仅有15%的患者能够自发清除HCV达到痊愈，在不进行抗病毒治疗干预的情况下，85%的患者则发展为慢性丙型肝炎；儿童急性感染丙型肝炎病毒后，50%可自发性清除HCV。

　　2，慢性丙型肝炎：症状较轻，表现为肝炎常见症状，如容易疲劳，食欲欠佳，腹胀等。也可以无任何自觉症状。化验ALT反复波动，HCVRNA 持续阳性。有1/3的慢性HCV感染者肝功能一直正常，抗HCV和HCVRNA持续阳性，肝活检可见慢性肝炎表现，甚至可发现肝硬化。

　　3，丙肝肝硬化：感染HCV 20-30年有10%~20%患者可发展为肝硬化，1%~5% 患者会发生肝细胞癌(HCC)导致死亡。肝硬化一旦出现失代偿情况，如出现黄疸，腹水，静脉曲张破裂出血，肝性脑病等，其生存率则急剧下降。

　　并发症

　　慢性丙型肝炎可以并发某些肝外表现：包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等，可能是机体异常免疫反应所致。而丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症：腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。

　　诊断鉴别

　　辅助检查

　　诊断丙型肝炎需要酌情做如下检查：

　　⑴肝功能：包括血清ALT,AST, 总胆红素，直接胆红素，间接胆红素，白蛋白，球蛋白，胆碱酯酶，碱性磷酸酶，转肽酶等。

　　⑵ 丙肝病毒抗体：抗HCV。⑶丙肝病毒定量：血清HCVRNA，了解丙肝病毒复制的活跃程度。

　　⑷ 影像学：包括腹部肝胆脾彩超，了解肝脏有无慢性损伤.必要时行腹部增强CT或核磁,以了解病情损伤程度。⑸肝脏瞬时弹性波扫描(Fibroscan)：是一种无创检查可用于慢性丙型肝炎患者肝脏纤维化程度评估。丙型肝炎患者评估肝脏纤维化程度对于确定治疗方案非常重要. ⑹肝组织活检：仍然是评估患者肝脏炎症分级与纤维化分期的金标准。

　　鉴别诊断

　　依靠HCV病毒学检查可以鉴别。

　　疾病治疗

　　在治疗前应明确患者的肝脏疾病是否由HCV感染引起，只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。抗病毒治疗目前得到公认的最有效的方案是：长效干扰素PEG-IFNα联合应用利巴韦林，也是现在EASL已批准的慢性丙型肝炎治疗的标准方案(standard of care，SOC)，其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFNα。聚乙二醇(PEG)干扰素α(PEG-IFNα)是在IFNα分子上交联无活性、无毒性的PEG分子，延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期较长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。

　　直接作用抗病毒药物(Direct-acting Antiviral Agents, DAA)蛋白酶抑制剂博赛匹韦Boceprevir(BOC)或特拉匹韦Telaprevir(TVR)，与干扰素联合利巴韦林的三联治疗，2011年5月在美国开始批准用于临床，推荐用于基因型为1型的HCV感染者，可提高治愈率。博赛匹韦Boceprevir(BOC) 800mg 饭后，每天三次(每7-9小时)，或特拉匹韦Telaprevir(TVR)750mg饭后(非低脂饮食)，每日三次(每7-9小时)。期间应密切监测HCV RNA，若发生病毒学突破(血清HCV RNA 在最低值后上升>1 log)，应停用蛋白酶抑制剂。

　　抗病毒治疗的适应证

　　(一)一般丙型肝炎患者的治疗

　　1.急性丙型肝炎：有确切证据提示干扰素治疗能够降低急性丙型肝炎的慢性化比率，可在HCV感染急性肝炎发作后8-12周进行，疗程为12-24周。最佳治疗方案尚未最终确定，但早期治疗对于基因1型高病毒载量(>800000log IU/ml)的患者更为有效。

　　2.慢性丙型肝炎：应在治疗前评估患者肝脏疾病的严重程度，肝功能反复异常者或肝穿组织学有明显炎症坏死(G≥2)或中度以上纤维化(S≥2)者，易进展为肝硬化，应给予抗病毒治疗。

　　3.丙型肝炎肝硬化：⑴ 代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生，建议在严密观察下给予抗病毒治疗。⑵ 失代偿期肝硬化患者：多难以耐受IFNα治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。

　　(二)特殊丙型肝炎患者的治疗

　　1.儿童和老年人：有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示，IFNα单一治疗的SVR率似高于成人，对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差。因此，应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症(如高血压、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量，以决定是否给予抗病毒治疗。

　　2.酗酒及吸毒者：慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制，加剧肝损害，从而加速发展为肝硬化甚至HCC,的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SVR率均较低，因此，治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。

　　3.合并HBV或HIV感染者：合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者，先给予抗HCV治疗；对于两种病毒均呈活动性复制者，建议首先以IFNα加利巴韦林清除HCV，对于治疗后HBV DNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究，以确定最佳治疗方案。

　　合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展，抗HCV治疗主要取决于患者的CD4+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)指征者，应首先治疗HCV感染；正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者，须同时给予抗HCV治疗；但要特别注意观察利巴韦林与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者(CD4+阳性淋巴细胞<2×108/L)，应首先给抗HIV治疗，待免疫功能重建后，再考虑抗HCV治疗。

　　4.慢性肾功能衰竭：对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者，不应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者(特别是准备行肾移植的患者)，可单用IFNα治疗(应注意在透析后给药)。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血，因此，一般不应用利巴韦林联合治疗。

　　5.肝移植后丙型肝炎复发：HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后，HCV感染复发率很高。IFNα治疗对此类患者有效果，但有促进对移植肝排斥反应的可能，可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。

　　抗病毒治疗的禁忌症

　　干扰素绝对禁忌症有10个：

　　1.妊娠

　　2 精神病史如严重抑郁症

　　3. 未能控制的癫痫，

　　4.未戒断的酗酒或吸毒者。

　　5.未经控制的自身免疫性疾病。

　　6.失代偿期肝硬化

　　7. 有症状的心脏病。

　　8. 治疗前粒细胞<1.0*109/L.

　　9治疗前血小板<50**109/L.

　　10.器官移植者急性期(肝移植除外)

　　干扰素相对禁忌症有6个： 甲状腺疾病，视网膜病，银屑病，既往抑郁病史，未控制的糖尿病，未控制的高血压。

　　利巴韦林的绝对禁忌症有5个：妊娠，严重心脏病，肾功能不全，血红蛋白病，HB<80 g/L. 利巴韦林的相对禁忌症有3个：未控制的高血压，未控制的冠心病，HB< 100 g/L。

　　抗病毒治疗期间的药物不良反应较多，需密切观察及时处理

　　(一)IFNα的主要不良反应

　　为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。

　　1.流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射IFNα同时服用非甾体类消炎镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失。

　　2.骨髓抑制：一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数≤0.75×109/L，血小板<50×109/L，应降低IFNα剂量；1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如粒细胞绝对数≤0.50×109/L，血小板<30×109/L，则应停药。对于中性粒细胞明显降低者，可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。

　　3.IFNα可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。

　　4.精神系统表现：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFNα治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此，使用IFNα前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者，应及时停用IFNα。

　　5.其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止治疗。

　　(二)利巴韦林的主要不良反应

　　利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。

　　1.及时发现溶血性贫血：须定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林。当Hb降至≤100g/L时应减量；Hb≤80g/L时应停药。

　　2.致畸性：男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。

　　3.其他不良反应：利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。

　　(三) 博赛匹韦Boceprevir(BOC)的突出不良反应是贫血和味觉障碍

　　(四) 特拉匹韦Telaprevir(TVR)的突出不良反应包括皮疹、瘙痒、贫血以及肛门直肠反应。[3-4]

　　疾病预后

　　急性丙型肝炎干扰素抗病毒效果好，90%患者可获得完全应答而彻底痊愈；慢性丙型肝炎病情相对较乙型肝炎为轻，经标准抗病毒方案治疗，有机会清除病毒获得痊愈。 部分患者感染20-30年后可出现肝硬化或肝癌。

　　饮食注意

　　丙型肝炎的饮食无特殊要求，急性期清谈饮食，慢性肝炎饮食营养均衡即可。注意避免大量服用滋补类食物如甲鱼汤，人参类补品。

　　疾病预防

　　(一)丙型肝炎疫苗预防

　　目前尚无有效疫苗预防丙型肝炎。

　　(二)严格筛选献血员

　　严格执行《中华人民共和国献血法》，推行无偿献血。通过检测血清抗HCV、丙氨酸氨基转移酶(ALT)，严格筛选献血员。应发展HCV抗原的检测方法，提高对窗口期感染者的检出率。

　　(三)经皮和黏膜途径传播的预防

　　推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育，劝其戒毒。不共用剃须刀及牙具等，理发用具、穿刺和纹身等用具应严格消毒。

　　(四)性传播的预防

　　对有性乱史者应定期检查，加强管理。建议HCV感染者在性交时使用安全套。对青少年应进行正确的性教育。

　　(五)母婴传播的预防

　　对HCV RNA阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，尽量缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，减少新生儿暴露于母血的机会。

　　专家观点

　　丙型肝炎抗病毒治疗疗程长，副作用较大，需要在有经验的专家评估指导下安全用药；在治疗期间需及时评估疗效，根据应答指导治疗，并同时密切监控药物的不良反应，尽量避免严重不良反应的发生。